En general, creo que todos podríamos coincidir en el hecho de que nos gusta tener la casa limpia y que intentamos arreglar los objetos rotos. Nos molesta encontrar que algún enchufe no funciona, o que el armario de la cocina tiene platos descanterados, e intentamos poner remedio. Si una bombilla se funde, compramos otra; si el cristal de una ventana se rompe, lo cambiamos enseguida; si la lavadora deja de funcionar, intentamos averiguar si se puede arreglar o si hay que rebuscar en el bolsillo y adquirir una nueva. No creo que cuestionemos la necesidad de mantenimiento de una casa, de un coche o de cualquier aparato. Un buen mantenimiento es esencial.

Pues bien, nuestras células también tienen mecanismos de mantenimiento. De hecho, tenemos todo un repertorio, particularmente centrados en el mantenimiento de la integridad de la información genética. ¿Y cómo lo hacen? Nuestro ADN contiene las instrucciones genéticas que determinan cómo son nuestras proteínas y qué funciones ejecutarán; cómo nuestras células responden a los estímulos internos y a los externos del ambiente, y, también, qué información genética pasaremos a nuestra descendencia. La información que hay en el ADN es tan importante para los seres vivos (ergo, para nosotros) que, evolutivamente, se han seleccionado a favor proteínas que copian el ADN casi sin errores, a fin de que la secuencia de los genes se mantenga y se transmita de progenitores a descendientes con los mínimos cambios posibles. Las enzimas que copian el ADN son "máquinas" casi perfectas, muy fieles, que se equivocan, por término medio, menos de una letra del ADN de cada mil millones de letras que copian. Las polimerasas de ADN son mejores y se equivocan menos que los escribas más responsables y esmerados. Sin embargo, la perfección absoluta es imposible y se incorporan errores de copia de vez en cuando, son lo que denominamos mutaciones. Por otra parte, muchos agentes externos llegan a nuestras células y provocan daños en el ADN, de forma que se producen lesiones que dañan la información genética. De hecho, la respuesta celular ante este tipo de agresión también es incorporar mutaciones, ya que se prioriza salvaguardar la integridad del ADN más que su información específica. Hay que mencionar también que si las lesiones sobre el ADN son excesivas, causarán daños irreparables que acaban provocando la muerte celular (que denominamos apoptosis, o muerte celular programada). Si las células tuvieran un lema, sería "mutar antes que morir", pero claro está, en este camino hay que recordar que si hay demasiadas mutaciones, la célula no podrá ejecutar las funciones necesarias y puede también desconectarse de las otras células y empezar a dividirse independientemente, este es uno de los inicios más comunes del cáncer.

La anemia de Fanconi es una enfermedad pediátrica que presenta síntomas de alteraciones en el desarrollo, baja estatura y, muy particularmente, se caracteriza por un fallo de las células hematopoyéticas de la médula, además de una propensión muy elevada a sufrir cáncer

En esta situación, tanto de mutaciones por error de copia como de lesiones graves provocadas por agentes externos, se han seleccionado mecanismos de reparación para "borrar" y "minimizar" dentro de lo posible el efecto distorsionador de las mutaciones sobre la información genética. ¿Que la radiación ultravioleta del sol hace un "enredo" en la secuencia de ADN?, pues se tiene que borrar el "enredo" y rehacer la secuencia de ADN. ¿Que el exceso de estrés oxidativo junta las cadenas de ADN?, pues se tienen que separar y rehacer de nuevo... Y así, no hay un único mecanismo de mantenimiento del ADN, sino que en los organismos vivos se ha seleccionado un abanico amplísimo de proteínas que participan en los mecanismos de reparación del ADN. ¿Qué pasa cuando uno de estos mecanismos de mantenimiento no funciona correctamente? ¿Qué pasa cuando el gen que codifica una de estas proteínas está mutado o hace una proteína que funciona un poco "coja"? Pues que, o bien incrementa directamente el número de mutaciones en el ADN, o bien las células se encuentran con lesiones que no saben cómo arreglar, con lo cual sólo hay dos opciones: o mutan mucho más o se mueren. El incremento de mutaciones lleva, tarde o temprano, a desarrollar un cáncer, que todos conocemos. Por otra parte, la muerte de las células lesionadas que no pueden arreglar su ADN también lleva al fallo del órgano o tejido y, finalmente, a la muerte de la persona. Pero, ¿hay alguna solución?

La anemia de Fanconi es una enfermedad minoritaria hereditaria causada por mutaciones en 22 genes diferentes (en cada familia sólo hay uno de los genes mutados), que se manifiesta muy temprano en la vida. Esta enfermedad pediátrica presenta síntomas de alteraciones en el desarrollo, baja estatura y, muy particularmente, se caracteriza por un fallo de las células hematopoyéticas de la médula (que fabrican las células sanguíneas), además de una propensión muy elevada a sufrir cáncer. Los niños afectados han heredado dos mutaciones en el mismo gen, una mutación heredada del padre y otra de la madre, que a pesar de ser portadores no sufren ningún síntoma evidente. Estos 22 genes mencionados codifican para proteínas que todas ellas están implicadas en la reparación y mantenimiento del ADN ante un tipo de lesiones concretas, de forma que, aunque las mutaciones afectan a todas las células del cuerpo, las que se ven más gravemente afectadas son las células de la médula que, como no pueden hacer frente a las lesiones del ADN, mueren. De aquí, la anemia y los problemas inmunitarios de los pacientes con anemia de Fanconi. Sin embargo, si por casualidad, dentro de las muchas mutaciones que las células enfermas acumulan, hay alguna que le permite replicar y sobrevivir, entonces esta célula podrá replicar y multiplicarse, desconectándose de su función. Entonces, pueden ir ocupando el lugar de las células enfermas dentro del cuerpo del paciente, crecer en número e iniciar el cáncer. Hasta ahora, el único tratamiento posible de estos niños era encontrar a un donante compatible que no sufra la enfermedad, muchas veces dentro de la misma familia, y hacer un trasplante de médula. No siempre se puede encontrar este donante y, además, este trasplante muchas veces no tiene éxito, ya que los tratamientos que se aplican en este tratamiento son tóxicos para el paciente, porque ya tiene las células sanguíneas muy debilitadas y porque, en algunos casos, ya es portador de células cancerosas malignas, que acaban causando un cáncer sin remisión.

Pero justamente esta semana, se acaba de publicar un artículo muy esperanzador para los enfermos de anemia de Fanconi en Nature Medicine, en el cual se presentan los resultados de un grupo de científicos españoles que han podido corregir el defecto génico en cinco niños (niños que presentaban mutaciones en un gen, el gen FANCA, causante del 60%-70% de los casos), y se demuestra la reversión de la mayoría de los efectos de la enfermedad durante el tiempo de observación (dos años en la actualidad). He ido siguiendo los progresos de esta terapia génica desde sus inicios, ya que muchos de los científicos que participan, son compañeros del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), y es particularmente gratificante, aunque sea de lejos como colega, ser partícipe de sus avances y sus éxitos en una enfermedad que es tan dura para las familias afectadas. Estos investigadores han obtenido células madre de la médula de cada paciente, antes de que el fallo y la muerte celular sea intratable. Han hecho crecer estas células madre en una placa de Petri para "infectarlas con un virus modificado genéticamente que lleva el gen terapéutico (de forma que se han eliminado los genes de virulencia y se le ha introducido la copia correcta del gen FANCA). Este virus, de la familia de los lentivirus (muy similar al virus del VIH que causa el SIDA en humanos), se inserta dentro del ADN de las células madre del paciente e incorpora la información genética que les faltaba. Estas células con el gen correcto adicionado son reintroducidas dentro de la médula de los pacientes, sin tratamientos tóxicos. Como estas células tratadas por terapia génica pueden fabricar la proteína que no tenían y producen el componente que les faltaba en su sistema de reparación, ahora pueden reparar el ADN y, como consecuencia, ni mutan tanto ni mueren, de manera tal que acaban sustituyendo las células enfermas no tratadas del paciente, dentro de la médula. Y la investigación que hacen todavía no se ha acabado, ya que siguen investigando con otras terapias génicas para esta y otras enfermedades.

El éxito en estos cinco niños es abrumador y supone una gran esperanza en el futuro de muchas familias allí donde no lo había. Ya veis por qué es tan importante que todos nuestros sistemas de mantenimiento y reparación del ADN funcionen.

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Gemma Marfany
Opinión En brazos de Morfeo Gemma Marfany