Con una cierta osadía, me permitiréis que haya utilizado un título que no permite inferir qué avance científico os explicaré hoy. Esto tiene pros y contras; por una parte, quizás no atrae nuevos lectores —al ser una frase tan indefinida—, pero, al mismo tiempo, no "expulsa" potenciales lectores (a los cuales me dirijo especialmente), ya que os hablaré sobre el efecto a corto, pero también a largo plazo —aquel que persiste y deja huella— sobre nuestro sistema inmunitario. ¡Los que sois fumadores o exfumadores no os vayáis! Espero que sigáis leyendo este artículo, porque seguro que os puede interesar.

De hecho, el estudio que hoy querría comentar (que ha conseguido ser la portada de la revista Nature) no va específicamente de fumadores o no fumadores, sino que inicialmente estaba centrado en diferencias de la respuesta del sistema inmunitario a infecciones entre personas "sanas". La pandemia de la covid nos demostró que no todos reaccionamos igual ante una infección vírica. Evidentemente, la gente que ya sufría algunas enfermedades previas o era más mayor tenía más dificultades iniciales para curarse, pero finalmente hemos visto que la gravedad de la infección y la persistencia de la enfermedad (la covid de larga duración) no estaba directamente relacionada con la edad o las enfermedades. Sabemos de gente muy joven gravemente afectada por la enfermedad y gente muy mayor que la pasó de forma relativamente ligera. Estas evidencias pusieron sobre la mesa la gran variabilidad humana en la respuesta a la infección por patógenos, tanto sean virus o bacterias como otro tipo de organismos patogénicos. Y las diferencias en la respuesta se deben claramente a diferentes factores genéticos de susceptibilidad a la enfermedad, pero también a otros factores biológicos fácilmente reconocibles, como la edad o el sexo. Sin embargo, seguro que intuís que existen otros factores sociales o ambientales que intervienen en la respuesta a la infección, tanto en la capacidad inicial como en la respuesta mantenida durante el tiempo.

Para averiguar la contribución de estos factores no conocidos sobre la respuesta de nuestro sistema inmunitario ante las infecciones, un grupo de científicos ha estudiado una cohorte de 1.000 personas (tanto gente joven como adulta, compensada en representación de edad y sexo), todas ellas de la región de la Bretaña francesa, y en la cual las diferencias genéticas no son a priori importantes, porque comparten un fondo genético común. El estudio tiene en cuenta hasta 136 variables individuales de salud y hábitos, como estilo de vida (fumar activamente, ser exfumador y desde cuándo, beber cerveza), salud (índice de masa corporal, ritmo cardiaco en reposo), dieta (comida hecha en casa) o infecciones previas (citomegalovirus), para correlacionar con 13 citocinas diferentes. ¿Qué son las citocinas? Son moléculas producidas por algunas células del sistema inmunitario, que circulan en sangre y activan respuestas concretas para coordinar la respuesta de nuestro cuerpo. Vendrían a ser como diferentes sistemas de mensajería, como whatsapp, correo electrónico, Telegram, Facebook... cada sistema de señalización es recibido por células diferentes que entonces activan programas de respuesta diferentes para hacer frente a la infección por patógenos. Sabiendo qué citocina se incrementa en sangre, podemos saber qué tipo de respuesta inmunitaria se activará preferencialmente. Eso es muy relevante cuando el sistema inmunitario se desregula, como sucede en las enfermedades autoinmunes (p. ej. la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus, o la psoriasis), ya que las citocinas que están desreguladas en cada enfermedad son diferentes, el tejido afectado principalmente también es diferente y, por eso, el tratamiento más efectivo para cada enfermedad también tiene que ser diferente.

Podemos revertir algunos de los efectos secundarios cuando dejamos de fumar, pero no todos, ya que epigenéticamente queda marcada diferencialmente la respuesta inmunitaria adaptativa, y esta diferencia perdura aunque dejemos de fumar

Pero volvamos a la respuesta del sistema inmunitario. Hay dos tipos básicos de respuesta: la respuesta innata y la adaptativa. La respuesta innata está en todos los organismos, sean plantas o animales. En cambio, la respuesta adaptativa, por ejemplo, con anticuerpos específicos del patógeno que ha infectado, se encuentra solo en vertebrados. La respuesta innata no discrimina pero es muy rápida. Acaba de entrar en tu cuerpo un patógeno, has tocado un producto irritante o que te causa alergia y, rápidamente, manifiestas un proceso inflamatorio. En cambio, la inmunidad adaptativa es de más largo plazo, tarda más en activarse, pero cuando lo hace, tiene memoria y perdura en el tiempo. Cuando hablamos de anticuerpos contra ciertos patógenos, esta es una respuesta adaptativa, ya que las células productoras de anticuerpos necesitan haber entrado en contacto previamente con las proteínas contra las cuales fabricamos el anticuerpo.

Pues bien, cuando se hacen los análisis de esta cohorte para determinar qué factores son más importantes en esta respuesta inmunitaria, los científicos determinan que fumar (y la exposición al humo del tabaco) es el factor más importante en la respuesta inmunitaria, con una magnitud similar a la de la contribución genética o el sexo. Pero pensemos que nuestro ADN y nuestro sexo biológico no lo hemos determinado nosotros, sin embargo, fumar o no fumar sí que depende de nosotros. También intervienen, pero con menor relevancia, el índice de masa corporal y la infección latente con citomegalovirus, porque ambos procesos favorecen un estado inflamatorio basal.

Es muy interesante la comparativa entre fumadores en activo y exfumadores. Los científicos determinan que haber dejado de fumar hace que aquella diferencia en la respuesta inmunitaria quede de nuevo en un estado basal con respecto a la inmunidad innata, pero, por el contrario, los cambios sobre la respuesta inmunitaria adquirida o adaptativa siguen manteniéndose en el tiempo. Es decir, la memoria del sistema inmunitario es realmente a largo plazo y aunque dejes de fumar, perdura mucho más allá en el tiempo, al menos en dos citocinas importantes. Y eso se debe al hecho de que en las células de los fumadores hay cambios epigenéticos, que hacen que unos genes se expresen más o se silencien cuando no correspondería.

Una respuesta desregulada del sistema inmunitario, tanto por demasiado como por poco, está detrás de enfermedades crónicas inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas con secuelas a largo plazo, porque el sistema inmunitario no está preparado para hacerles frente y responde de manera inadecuada... El hecho de ser fumador imprime "carácter" en nuestras células y, además de incrementar dramáticamente las mutaciones genéticas, también cambia las marcas epigenéticas de nuestro DNA. Podemos revertir algunos de los efectos secundarios cuando dejamos de fumar, pero no todos, ya que epigenéticamente queda marcada diferencialmente la respuesta inmunitaria adaptativa, y esta diferencia perdura aunque dejemos de fumar. ¿Cuánto tiempo quedan estas marcas epigenéticas? No lo sabemos todavía, quizás al cabo de mucho tiempo, años, revertimos estas marcas, porque a diferencia de la genética (que heredamos), la epigenética es dinámica y responde a los estímulos ambientales. Hay que estudiar cuánto tiempo perduran estos efectos epigenéticos asociados al hecho de ser fumador.

Tabaco o no tabaco, esta es la cuestión...