Este exactamente podría ser el título sugerente de un capítulo de una serie de ciencia-ficción, como la conocida Black Mirror, pero no es el caso. No hablamos de ficción sino de ciencia, y de cómo nos permite profundizar en el conocimiento de la génesis y funcionamiento de nuestro cerebro haciendo minicerebros en el laboratorio. Ya hay científicos que opinan que este es un avance rompedor, que generará nuevo conocimiento, hasta ahora inabordable. Justamente esta semana se acaba de publicar en la revista Nature una comparativa de la expresión de los genes durante el desarrollo del cerebro humano con respecto al de chimpancé y al del mono, es decir, lo diferentes (o lo parecidos) que son nuestros manuales de instrucciones. Y como eso no se puede hacer en estado embrionario (son estadios muy iniciales del desarrollo del embrión y del feto, a los cuales no podemos tener acceso), se ha realizado generando minicerebros que pueden crecer en una placa de Petri, a partir de células extraídas de humanos, chimpancés y monos.

Vamos por partes. Ya hace tiempo expliqué cómo Yamanaka descubrió que sólo con un cóctel mágico de cuatro genes es posible inducir la reprogramación de cualquier célula de nuestro cuerpo para que se convierta en una célula con características y propiedades embrionarias (justamente por esta razón recibió el Premio Nobel el año 2012). Por lo tanto, las células diferenciadas de la dermis contenidas en una pequeña biopsia de piel, al ponerlas en una placa de Petri y transferirles esta información genética (¡sólo cuatro genes!), las inducimos a volver "atrás en el tiempo", de forma que vuelven a expresar y usar la información genética de cuando eran embrionarias, estas son las células pluripotentes inducidas o iPSCs (podéis encontrar una explicación más detallada en este artículo). Estas células se pueden mantener en este estado indiferenciado y embrionario, pero, habitualmente, lo que más interesa a los científicos es desarrollar miniórganos y obtener mini-riñones, minihígados, minicorazones, minicerebros... con el fin de obtener información básica que responde a preguntas cruciales (como profundizar en cómo se desarrollan estos órganos) o muchas veces para obtener modelos humanos muy precisos necesarios para abordar qué es lo que no funciona en pacientes afectados por enfermedades que son incurables hoy por hoy. No sólo se puede averiguar qué vías metabólicas o moleculares están afectadas, sino que también permite comprobar sobre las células del mismo paciente directamente en el laboratorio, la efectividad de diferentes tipos de estrategias terapéuticas, sean terapias medicamentosas o terapias génicas.

¿Y cómo se hace eso, me preguntaréis? La respuesta es que conocemos algunas de las instrucciones genéticas que tienen que ser "leídas" (expresadas) inicialmente, con el fin de inducir a las células iPSCs a la diferenciación hacia tipos celulares concretos e iniciar la formación de órganos. Como verdaderos ingenieros moleculares (o como también se les ha llamado, arquitectos celulares), los científicos cambian el medio de cultivo e introducen factores tróficos, hormonas y moléculas de señalización muy específicas (talmente como pasaría dentro del embrión) a fin de que sólo se active la lectura de las instrucciones genéticas (lo que denominamos expresión génica) requeridas para desarrollar un determinado tipo de órgano y no otro. No siempre el éxito es absoluto, y no todas las células iPSCs se diferencian correctamente, pero una gran mayoría se autoorganizan en forma de cuerpos embrioides, y empiezan a diferenciarse hacia el tejido y órgano que queremos estudiar en detalle. Impresiona ver en la lupa cómo se van formando los organoides, por ejemplo, un organoide de retina después de 30 semanas de diferenciación tiene el tamaño de una uña del dedo pequeño. El mismo pasa con los minicerebros, pequeños, pero dentro de este cúmulo ordenado de células suceden todos los fenómenos de división celular, migración y diferenciación hacia los tipos celulares principales que conforman un cerebro en desarrollo, incluso, si llegan a diferenciarse lo bastante, pueden generarse sinapsis, transmisión de señales y ondas cerebrales. Aunque no llegan a presentar la complejidad y organización de un cerebro dentro del organismo, ¡imaginad qué potencial! Podemos generar minicerebros a partir de células iPSCs de pacientes afectados por Parkinson, o por un trastorno del espectro autista particular que se quiera estudiar, y analizar qué diferencias presentan con respecto al minicerebro derivado de células de personas no afectadas.

Pues bien, los científicos se han preguntado en qué se diferencia el desarrollo de un cerebro humano del de otros simios (chimpancé) y primates (mono, Macacus rhesus). A partir de células iPSCs de individuos de estas tres especies han inducido la formación de minicerebros y les han analizado en diferentes estadios de desarrollo, hasta dos meses, con el fin de encontrar si las instrucciones genéticas se leen de forma diferente en unos y otros. Con el fin de conseguirlo, han disecado los minicerebros a diferentes tiempos, separando las células una en una y realizando un análisis de todos los genes que se están expresando en aquel momento concreto (análisis del transcriptoma de células individuales).

 

minicerebros Nature

Imagen de microscopia de fluorescencia de minicerebros derivados de iPSCs humanas y chimpancés (modificada de Kanton, et al. Nature 574:418-422, 2019)

Sus resultados indican que en todas las especies, las células precursoras neuronales se van dividiendo y diferenciando de forma progresiva en las diferentes poblaciones que conforman un cerebro embrionario. La expresión de los genes es similar en grandes rasgos, cosa que era hasta cierto punto esperable, ya que nuestros cerebros no se diferencian tanto. Sin embargo, evidentemente, también encuentran diferencias importantes, y genes relevantes para la arquitectura y función del córtex cerebral que se expresan más en humanos que en chimpancés y monos, sobre todo los que tienen que ver con la formación de sinapsis y conexiones neuronales. Cuando se comparan estos resultados con los que se pueden obtener de un cerebro post-mortem de un humano adulto, se observa que los minicerebros son bastante representativos, aunque, como sería esperable, existen instrucciones genéticas que se expresan en adulto humano y que no lo hacen todavía en el minicerebro, que recapitula las características de un cerebro embrionario. Quizás el resultado más impactante es el que he dejado para el final, y es que los científicos observan que el desarrollo de los minicerebros humanos es más lento que el de los primates estudiados, es decir, que para el mismo tiempo de desarrollo en la placa de Petri, la diferenciación de los minicerebros de chimpancé y mono era más elevada, y eso queda claramente reflejado en la expresión génica. Así, pues, las instrucciones genéticas que se leen al cabo de dos meses en minicerebros de primates no se leen todavía en la de los minicerebros humanos. Podríamos decir que los cerebros humanos van un poco retrasados en el desarrollo con respecto a los de los otros primates.

Si hiciéramos un símil, es como si hay una cocción a fuego más lento, quizás se pueden conseguir sabores diferentes y con más matices. Si el cerebro humano, como parece, se desarrolla a otro ritmo que la de otros primates, y las instrucciones genéticas permiten un mayor número de células y de conectividad en la zona del cerebro responsable de la cognición, aquí podríamos encontrar algunas de las respuestas a la pregunta: ¿Qué es lo que nos hace humanos?

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