Observar el desarrollo embrionario desde el punto de vista celular y genético es una maravilla de la biología. Durante el siglo XX, para conocer qué instrucciones genéticas son necesarias para pasar desde una única célula inicial a un organismo complejo, se sirvieron modelos animales de fácil observación, como la mosca del vinagre (Drosophila). El estudio en vertebrados es más complejo, pero hemos obtenido información muy valiosa estudiando el pez cebra (que tiene un embrión transparente), el polluelo (es muy fácil y barato obtener huevos, que se pueden abrir y manipular en varios momentos del desarrollo), y también el ratón (un mamífero que se desarrolla muy rápidamente, en 21 días). Todo este conocimiento nos ha permitido inferir qué mecanismos de organización embrionaria y qué instrucciones genéticas son comunes en el desarrollo de los animales. ¿Ahora bien, cómo podemos realmente estudiar y conocer cómo se desarrolla un embrión humano y qué diferencias presenta con el desarrollo de otros mamíferos? ¿Qué nos hace humanos?
Hay una norma aceptada entre los científicos por todo el mundo, la de no mantener en cultivo para hacer investigación embriones humanos más allá de los 14 días. Esta regla, propuesta en los años 80 en el Reino Unido después de largas discusiones entre científicos, legisladores y especialistas en bioética y, posteriormente, discutida y aceptada por comités de bioética de muchos otros países, se encuentra reflejada en legislación específica de varios países europeos, como el Reino Unido, España, Suecia y Dinamarca.
¿Por qué 14 días, os preguntaréis? Pues porque se consideró una fecha que podía respetar varias visiones éticas sobre la entidad e individualidad del embrión y permitir la investigación científica que permite responder como se desarrolla de forma diferencial el embrión humano y resolver cuestiones relevantes sobre infertilidad y enfermedades del embarazo. De forma muy simplificada, a partir de la fecundación, el cigoto pasará, en una serie de divisiones celulares muy rápidas, al estado de mórula (como su nombre indica, la disposición de células recuerda una mora) y, seguidamente, al de blastocisto, que podríamos comparar con una pelota de células vacía, con unas pocas células interiores, la masa celular interna (que será el embrión), y la capa externa de la pelota, formada por células que formarán la placenta y otros tejidos extraembrionarios. Este estadio de blastocisto es el que se implantará en la pared del útero de la madre, al cabo de 7 días postfecundación. Una vez implantado, el siguiente paso es el de gástrula, el embrión queda en forma de disco aplanado y se forma una invaginación que dará lugar a las tres capas embrionarias: el ectodermo (que dará lugar a los tejidos epiteliales y neuronales), el mesodermo (que dará lugar al corazón y a los tejidos muscular, cartilaginoso y adiposo), y el endodermo (que dará lugar a muchos de los órganos interiores, como el tubo digestivo, el páncreas o el hígado). Justo 14 días postfecundación, el embrión humano hace un cambio y desarrolla una línea primitiva que generará un surco (entre otras cosas, marca el eje de simetría bilateral). Podéis encontrar un vídeo corto y esclarecedor en este enlace. Hasta este momento, a los 14 días, el embrión se podía escindir en dos y dar lugar a dos gemelos idénticos, monocigóticos (del mismo cigoto), pero a partir de este momento sólo puede ser un embrión individual. De aquí la regla de los 14 días.
Si no se puede estudiar la neurogénesis en humanos, difícilmente la podremos comparar con la de otras especies o averiguar la razón de alteraciones en el desarrollo como las que se producen en muchas enfermedades genéticas hereditarias
Es evidente que estudiar el desarrollo humano no es fácil. Los primeros estudios se realizaron con cigotos y embriones obtenidos por fecundación in vitro que no se pueden implantar (han sobrepasado el tiempo máximo en que se pueden mantener congelados) y los padres los han dado a la ciencia. En la placa de Petri, con medio de cultivo muy específico y esmerado, el desarrollo se podía observar hasta el día 7 o 8 (en el que el embrión humano se implanta dentro del útero), después se desorganizaba y moría. Hace tres años se publicó un gran avance según el cual usando placas de Petri con un gel (como una gelatina) se proporcionaba al embrión temprano un medio externo con consistencia física y se podía alimentar el embrión y suministrarle oxígeno, de forma similar a un útero, y los embriones humanos duraban hasta los 12-13 días, donde ya se podía observar el inicio de la gastrulación. Después de estos días, los embriones también empezaban a morir, y no se podía estudiar el inicio de la formación del sistema nervioso. Fijaos en que todavía estamos dentro de la regla de los 14 días.
Ya entonces se hicieron sentir voces cuestionando si la regla de los 14 días no era excesivamente limitadora. Si no se puede estudiar la neurogénesis en humanos, difícilmente la podremos comparar con la de otras especies o averiguar la razón de alteraciones en el desarrollo como las que se producen en muchas enfermedades genéticas hereditarias. Pues bien, dado que no se puede todavía investigar en embriones humanos, hay científicos que recurren a un modelo muy similar a los humanos, un primate, como el mono. O en otros casos (como ya os expliqué en otro artículo) se pueden hacer quimeras entre embriones de pollo y células humanas embrionarias para estudiar cómo estas se desarrollan y diferencian en un contexto embrionario.
Solo esta semana se han publicado dos artículos en Science sobre una investigación muy reciente (tan reciente que la publicación es sólo digital y tardará unos meses en publicarse en papel) realizada por dos grupos diferentes en China (aunque Juan Carlos Izpisúa Belmonte, un reconocido científico español, es uno de los coautores). En estos trabajos se han cultivado embriones de mono sin contribución materna y utilizando la técnica de crecimiento de embriones dentro de gel en placa de Petri, y han llegado hasta los 20 días, justo antes de la neurogénesis, un estadio más avanzado que el de los embriones humanos de 13 días.
(Imágenes de embriones de mono (Cynomolgus), crecidos en una placa de Petri, a varios días de desarrollo postfecundación, desde el día 7 hasta el 20 (imagen extraída de Niu et al. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw5754).
Lo que han observado, desde el punto de vista morfológico, es que el desarrollo es comparable en la placa de Petri y dentro de la barriga de la madre; por lo tanto, pueden extraer conclusiones fisiológicas relevantes. Han separado todas las células de los embriones en los diferentes estadios y, haciendo un análisis de células individuales, han estudiado qué genes se expresan en cada estadio, información primordial para comprender las instrucciones que se ejecutan durante el desarrollo embrionario inicial. Gracias a estos estudios y a la comparación con la información que se obtuvo en embriones humanos en los estadios más iniciales, sabemos que a pesar de que los monos y los humanos nos parecemos mucho, hay estadios del desarrollo en que hay también diferencias y, seguramente, estas diferencias explicarían por qué somos diferentes morfológica y funcionalmente. De hecho, hace muy poco os expliqué cómo se ha comparado el desarrollo de minicerebros de humano y de mono, con organoides crecidos y desarrollados en una placa de Petri, y se ha llegado a la conclusión de que el cerebro de un embrión humano se desarrolla más lentamente que el de un primate. Pues ahora imaginad cuántas diferencias se pueden descubrir en el desarrollo de todo un embrión.
Todo eso implica que, tarde o temprano, la sociedad (científicos, médicos, pacientes, legisladores, y, evidentemente, especialistas en bioética) tendrá que reflexionar, discutir y decidir si se mantiene la regla de los 14 días o, como algunos proponen, se tendría que revisar y flexibilizar para casos concretos.