Hace unos cuantos años, organizamos un cinefórum con otro profesor de la Facultad de Biología y debatimos varias películas de ciencia-ficción con los estudiantes. Una de ellas era La isla, una película de acción con dos actores conocidos, divertida y entretenida, pero científicamente muy discutible, donde se generaban personas clónicas a fin de que sirvieran como donantes de órganos (evidentemente, sin su consentimiento). Una de las secuencias de la película que, con el conocimiento que entonces teníamos, catalogamos imposible, era la obtención de órganos clónicos fuera de un cuerpo. Pues bien, ahora resulta que no sólo no es imposible, sino que es una posibilidad muy real, y podemos obtener órganos a la carta: minicorazones, miniriñones, minihígados...

A diferencia de los órganos en un chip (explicados no hace mucho), los órganos (mejor decir organoides) de los cuales hoy hablaremos se obtienen con un proceso similar a la generación de un órgano dentro del embrión: a partir de células madre (hablamos de ellas también hace muy poco). Estas células madre se dividen, se diferencian y se autoorganizan tridimensionalmente en el espacio siguiendo sus propias instrucciones genéticas, tal como las seguirían dentro de un embrión. Así, se genera un organoide que recuerda en forma y función al órgano embrionario e, incluso, al órgano adulto. De acuerdo, pero ¿cómo?

Las células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se obtienen a partir de células diferenciadas, como las de la piel

Durante mucho tiempo, los estudios sobre células madre se realizaban utilizando células madre embrionarias con el fin de intentar comprender el proceso de diferenciación celular, es decir, averiguar cómo una única célula inicial (el cigoto) puede acabar desarrollando un organismo complejo, con multitud de células funcionales diferentes. En el camino para generar cualquier célula, sea hepatocito, célula muscular o neurona, las células madre se tienen que enfrentar a horquillas de decisiones que las acaban llevando a su destino final. Las células seguirían caminos, montaña abajo hasta llegar a un valle, como nosotros también lo hacemos: ahora tiro por la derecha, después tiro por la izquierda... primero me convierto en un inicio de páncreas, después me diferencio hacia células betapancreáticas que secretarán insulina... y así, sucesivamente, estas decisiones sobre qué caminos recorre cada célula madre hasta generar una célula concreta, se toman siguiendo un patrón genético especificado en su ADN.

Históricamente, filósofos primero y embriólogos después, creían que el embrión inicial contenía toda la información para hacer un organismo y que, las células embrionarias, al diferenciarse, iban perdiendo información hasta acabar reteniendo las instrucciones estrictamente necesarias para realizar su función. Y nada más. Pero ahora sabemos que eso no funciona así. De hecho, este concepto es totalmente erróneo. Gurdon, un joven biólogo en los años sesenta (el último de la clase en notas pero con mucho empuje e imaginación), demostró que si cogía el núcleo (donde se encuentra el ADN) de una célula diferenciada de una rana y lo introducía dentro de un óvulo de rana sin núcleo, como si fuera un óvulo recién fecundado por un espermatozoide, podía obtener... ¡una rana clónica, genéticamente idéntica a la original!

Un "cóctel" de sólo cuatro genes es suficiente para generar iPSCs

A priori, este proceso parecía tan imposible que otros investigadores intentaron repetirlo; con éxito, hay que decir. Conclusión: cuando la célula se diferencia, no se libra de su información genética, sino que al contrario, utiliza una parte muy limitada de toda la información genética que contiene y el resto de la información –partes ingentes de nuestro genoma–, queda almacenada y silenciada gracias a fenómenos epigenéticos. Por lo tanto, nuestras células diferenciadas no pierden información genética, sino que sólo utilizan la necesaria para ejecutar su función. Toda aquella otra información que no necesitan la guardan muy bien guardada, archivada en unos buenos armarios y bajo unos cuantos cerrojos epigenéticos.

Sin embargo, como siempre que en ciencia creemos tener una respuesta, se nos generan nuevas preguntas. ¿Si nuestras células siguen un programa genético de diferenciación y –después de muchos estudios– conocemos muchas instrucciones básicas, no podríamos ir un paso más allá? ¿No podríamos encontrar la manera de deshacer el camino hecho? ¿No podríamos, de alguna manera, convencer a las células diferenciadas para que hagan el camino inverso a la diferenciación, y se desdiferencien? ¿Podemos desprogramarlas para empezar una nueva reprogramación celular? Imaginémoslo. Si pudiéramos hacerlo, tendríamos una manera de generar células madre pluripotentes, que tienen mucha más capacidad regenerativa, ad libitum.

Podemos inducir la diferenciación de iPSCs hacia células y órganos que se podrán utilizar en trasplantes y terapia

Ciertamente esta proposición suena muy arriesgada, sí. Pero quien no arriesga, no gana. Y aquí es donde entra el "cóctel de Yamanaka". Un investigador japonés, Yamanaka, descubrió que sólo hace falta que introduzcamos cuatro genes concretos, sólo cuatro instrucciones genéticas, para "convencer" a cualquier célula diferenciada (por ejemplo, de la piel) de que deshaga el camino hecho y que, al menos momentáneamente, se crea embrionaria y pluripotente. Estos cuatro genes son genes maestros del embrión incipiente, y sólo se expresan en las células embrionarias. Así, talmente como si fuera un cóctel mágico, un verdadero elixir de la eterna juventud celular, una célula vieja y diferenciada, cuando le damos este "cóctel" de cuatro genes, se cree joven y embrionaria, desempolva todo el montón de información que tenía bajo cerrojo, y pierde sus constricciones morfológicas y funcionales (como si se sacara prendas de ropa que la encorsetaban, hasta quedarse desnuda y libre), y empieza a dividirse, y dividirse, y dividirse... como lo hacen las células madre embrionarias pluripotentes. Y ahora sí, si sabemos cómo darle las instrucciones adecuadas y la forzamos a leer las instrucciones genéticas correctas, la podemos reprogramar para que reanude nuevos caminos y se diferencie hacia nuevos órganos... corazón, hueso, riñón, retina... como las células embrionarias lo hacen.

Las células así tratadas y desdiferenciadas son las células madre pluripotentes inducidas (human induced pluripotente stem cells, hiPSCs), una fuente de nuevas células y nuevos órganos para trasplante y terapia. Sin duda, las células madre pluripotentes inducidas son un tema apasionante de la investigación biomédica. La semana que viene hablaremos de sus posibilidades. La imaginación al poder.

Y ahora confesadlo... ¿no os parece absolutamente espectacular? Yamanaka, descubridor del "cóctel mágico" de cuatro genes, y Gurdon, que demostró que en el proceso de diferenciación las células no perdían ADN, compartieron el Premio Nobel el año 2012. Espectacular.

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