Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Mariano Barbacid, ha conseguido eliminar completamente en ratones el tipo más frecuente y agresivo de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal. El resultado se ha obtenido gracias a una terapia combinada de tres fármacos que evita la aparición de resistencias y no presenta efectos secundarios relevantes. El estudio, publicado en la revista PNAS, ha sido diseñado por las investigadoras del CNIO Vasiliki Liaki y Sara Barrambana, primeras autoras del trabajo, junto con Carmen Guerra, coautora principal. Se trata de la primera vez que se consigue la curación completa de este tumor en modelos experimentales. Los resultados se han presentado en una rueda de prensa con la participación de Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del CNIO; la investigadora Carmen Guerra; la presidenta de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, Lola Manterola, y la soprano y paciente de cáncer de páncreas Cristina Domínguez.
El adenocarcinoma ductal es el cáncer de páncreas más habitual y con peor pronóstico. A menudo se diagnostica en fases avanzadas, lo que explica que solo un 5 % de los pacientes sobreviva más de cinco años. En España se detectan cada año más de 10.300 nuevos casos, y actualmente no existen terapias específicas efectivas. "Desde 1981, cuando aún no se conocían las bases moleculares del cáncer, se ha avanzado mucho", ha explicado Barbacid. "En el caso del páncreas, lo conocemos muy bien, pero todavía no podemos hacer nada más allá de la quimioterapia actual", que "desgraciadamente no sirve para muchos pacientes".
Un largo camino
El cáncer de páncreas se inicia habitualmente con una mutación del oncogén KRAS. Aunque ya hay fármacos que bloquean su acción, su eficacia es limitada porque los tumores acaban desarrollando resistencias. Ante esto, la estrategia del CNIO ha sido atacar simultáneamente tres mecanismos clave del tumor: las proteínas KRAS, EGFR y STAT3, responsables tanto del crecimiento como de la resistencia a los tratamientos.
La terapia se ha probado en 18 ratones a los que se habían implantado células tumorales de seis pacientes. Doscientos días después de finalizar el tratamiento, 16 continuaban vivos, libres de enfermedad y sin efectos adversos destacables. El camino hasta este resultado ha sido largo. En 2019, el mismo equipo ya había logrado eliminar el tumor en ratones atacando las dianas EGFR y RAF1, pero con limitaciones importantes. "Solo la mitad de los tumores respondieron y, cuando superaban los 100 mm³, ninguno lo hacía", ha recordado Barbacid.
"Todavía nos queda mucho por hacer"
Tras seis años más de investigación, los científicos identificaron STAT3 como una nueva diana clave. Con una terapia triple contra STAT3, EGFR y RAF1, los ratones permanecieron hasta 300 días sin tumor, "aproximadamente la mitad de la vida de un ratón". El tratamiento combina daraxonrasib, un inhibidor de KRAS aún no aprobado por la FDA; afatinib, utilizado en algunos cánceres de pulmón, y el degradador de proteínas SD36.
A partir de ahora, el equipo quiere mejorar la terapia, probarla en otros modelos animales y analizar con detalle su impacto en el microambiente tumoral y en las metástasis. Barbacid ha hecho un llamamiento a cirujanos y patólogos para que envíen muestras al CNIO, ya que "todavía nos queda mucho por hacer".
En paralelo, el objetivo es conseguir la financiación necesaria para iniciar un ensayo clínico en humanos que permita comprobar si la terapia puede eliminar los tumores sin toxicidad ni resistencias, tal como ha demostrado en ratones. El proyecto cuenta con el apoyo de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, que en los últimos cinco años ha destinado 46 millones de euros a la investigación oncológica.