El conocimiento científico a menudo avanza a partir de la correlación intuitiva por parte de investigadores brillantes y sistemáticos de hechos aparentemente independientes. Un ejemplo es la incidencia de la enfermedad de Alzheimer y la hiperglucemia. Hace años que los investigadores habían observado que el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer es casi el doble en las personas con diabetes que en las que tienen un metabolismo saludable.
La investigación llevó a descubrir que las neuronas de las personas con la enfermedad de Alzheimer tienen resistencia a la insulina. Es decir, el receptor de insulina no responde adecuadamente a la insulina.
El cerebro es el gran consumidor de glucosa del organismo y el transporte de la glucosa en el interior de las células del cerebro no depende de la insulina, pero hay algunas zonas, de gran actividad, como el hipocampo, centro de la memoria, donde la demanda de glucosa es mayor. Para disponer de más, la captación en el hipocampo debe tener un mecanismo suplementario y este sí que depende de la insulina.
En el cerebro hay dos proteínas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. Una es la proteína tau. Una proteína que mantiene la integridad de las neuronas y que cuando pierde la estructura forma un ovillo que evita la función neuronal normal. La otra proteína es la beta-amiloide, una proteína que se desprende de la membrana y que, si no se elimina, tiende a agregarse y formar placas. Los ovillos de tau y las placas beta-amiloide interfieren en la formación de la memoria. Las placas se acumulan entre las neuronas y, además de la pérdida de conexión, provocan la muerte neuronal.
La captación de glucosa en el hipocampo sí que depende de la insulina
Cuando hay resistencia a la insulina es más difícil eliminar la proteína beta-amiloide, lo que favorece la formación y la acumulación de placas beta-amiloide. Aunque no está completamente demostrado, la principal hipótesis es que, en estas circunstancias, el receptor de insulina de la barrera hematoencefálica no transmite la señal que activa el transporte de la proteína beta-amiloide al exterior del cerebro para ser eliminada. El hipocampo es donde hay más proteína beta-amiloide y es donde más se acumulará y donde la probabilidad de agregarse en placas será mayor.
Por otro lado, las proteínas y los azúcares reductores reaccionan espontáneamente. La reacción por la que tiene lugar esta unión, que se conoce como reacción de Maillard, es la glicación de las proteínas, que producen los "productos finales de glicación avanzada" (los AGEs), unas proteínas modificadas irreversiblemente, que son tóxicas.
Los AGEs se forman normalmente en todo el organismo. El producto más conocido es la hemoglobina glicada (no glicosilada como escriben a menudo), HbA1c, que se determina en los análisis clínicos como marcador de la diabetes. La hemoglobina tiene una vida media de tres meses y el valor de la HbA1c es un biomarcador robusto para determinar esta patología.
Los AGEs pueden estar relacionados con diversas enfermedades, como la diabetes, la aterosclerosis, la neurodegeneración y la enfermedad renal crónica. Los diabéticos, debido a la hiperglucemia, tienen mayor riesgo de formación de AGE en diferentes lugares del organismo. Por ejemplo, son típicas las retinopatías que pueden conducir a la ceguera. No es necesario estar enfermo para sufrir efectos de los AGEs, por ejemplo, en la piel todo el mundo acaba teniendo pigmentación heterogénea, grietas y arrugas, entre otras causas, por la reacción de la glucosa con el colágeno.
Probablemente, entre las causas de la resistencia a la insulina están la glicación de la insulina y también la del receptor. La insulina glicada no será un buen ligando para el receptor y el receptor glicado no realizará su función.
Sabemos que la proteína beta-amiloide se glicada fácilmente a concentración elevada de glucosa y se convierte en una proteína más tóxica que la proteína nativa. Por otro lado, esta modificación acelera el proceso de agregación y formación de placas.
Entre las causas de la resistencia a la insulina están la glicación de la insulina y también la del receptor
Podemos sacar dos conclusiones: la beta-amiloide glicada se elimina con más dificultad y forma más fácilmente placas beta-amiloide. También que la proteína tau se glicada fácilmente a concentración de glucosa elevada y se favorece la formación de ovillos.
Así, la hiperglucemia provoca resistencia a la insulina; la resistencia a la insulina en el cerebro dificulta la eliminación de la proteína beta-amiloide; la hiperglucemia favorece las reacciones de glicación de las proteínas tau y beta-amiloide; y la proteína beta-amiloide glicada es más tóxica que la nativa y forma más fácilmente placas.
La conclusión final es que la hiperglucemia persistente puede ser un factor que favorece la enfermedad de Alzheimer. No es extraño que la enfermedad de Alzheimer se identifique y se considere por algunos investigadores como diabetes tipo 3.
El Dr. Enric I. Canela es Catedrático Emérito de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de Barcelona.