Fa uns quants anys, organitzàrem un cinefòrum amb un altre professor de la Facultat de Biologia i vàrem debatre diverses pel·lícules de ciència-ficció amb els estudiants. Una d’elles era L'illa, una pel·lícula d’acció amb dos actors coneguts, divertida i entretinguda, però científicament molt discutible, on es generaven persones clòniques per tal que servissin com a donants d’òrgans (evidentment, sense el seu consentiment). Una de les seqüències de la pel·lícula que, amb el coneixement que llavors teníem, vàrem catalogar d’impossible, era l’obtenció d’òrgans clònics fora d’un cos. Doncs bé, ara resulta que no només no és impossible, sinó que és una possibilitat molt real, i podem obtenir òrgans a la carta: minicors, minironyons, minifetges...

A diferència dels òrgans en un xip (explicats no fa gaire), els òrgans (millor dir-ne organoids) dels quals avui parlarem s’obtenen amb un procés similar a la generació d’un òrgan dins de l’embrió: a partir de cèl·lules mare (en vam parlar també fa ben poc). Aquestes cèl·lules mare es divideixen, es diferencien i s’auto-organitzen tridimensionalment en l’espai seguint les seves pròpies instruccions genètiques, tal com les seguirien dins un embrió. Així, es genera un organoid que recorda en forma i funció a l’òrgan embrionari i, fins i tot, a l’òrgan adult. D’acord, però com?

Les cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSCs) s’obtenen a partir de cèl·lules diferenciades, com les de la pell

Durant molt temps, els estudis sobre cèl·lules mare es realitzaven emprant cèl·lules mare embrionàries amb la fi d’intentar comprendre el procés de diferenciació cel·lular, és a dir, esbrinar com una única cèl·lula inicial (el zigot) pot acabar desenvolupant un organisme complex, amb multitud de cèl·lules funcionals diferents. En el camí per generar qualsevol cèl·lula, sigui hepatòcit, cèl·lula muscular o neurona, les cèl·lules mare s’han d’enfrontar a forquilles de decisions que les acaben portant al seu destí final. Les cèl·lules seguirien camins, muntanya avall fins a arribar a una vall, com nosaltres també ho fem: ara tiro per la dreta, després tiro per l’esquerra... primer esdevinc un inici de pàncrees, després em diferencio cap a cèl·lules beta-pancreàtiques que secretaran insulina... i així, successivament, aquestes decisions sobre quins camins recorre cada cèl·lula mare fins a generar una cèl·lula concreta, es prenen seguint un patró genètic especificat al seu ADN.

Històricament, filòsofs primer i embriòlegs després, creien que l’embrió inicial contenia tota la informació per fer un organisme i que, les cèl·lules embrionàries, en diferenciar-se, anaven perdent informació fins a acabar retenint les instruccions estrictament necessàries per realitzar la seva funció. I res més. Però ara sabem que això no funciona així. De fet, aquest concepte és totalment erroni. Gurdon, un jove biòleg als anys seixanta (l’últim de la classe en notes però amb molta empenta i imaginació), va demostrar que si agafava el nucli (on es troba l’ADN) d’una cèl·lula diferenciada d’una granota i l’introduïa dins d’un òvul de granota sense nucli, com si fos un òvul acabat de fecundar per un espermatozoide, podia obtenir... una granota clònica, genèticament idèntica a l’original!

Un “còctel” de només quatre gens és suficient per generar iPSCs

A priori, aquest procés semblava tan impossible, que altres investigadors van provar de repetir-lo; amb èxit, cal dir. Conclusió: quan la cèl·lula es diferencia, no es desempallega de la seva informació genètica, ans el contrari, fa servir una part molt limitada de tota la informació genètica que conté i la resta de la informació –parts ingents del nostre genoma–, queda emmagatzemada i silenciada gràcies a fenòmens epigenètics. Per tant, les nostres cèl·lules diferenciades no perden informació genètica, sinó que només fan servir la necessària per executar la seva funció. Tota aquella altra informació que no necessiten, la guarden molt ben guardada, arxivada a uns bons armaris i sota uns quants forrellats epigenètics.

Però, com sempre que en ciència creiem tenir una resposta, se’ns generen noves preguntes. Si les nostres cèl·lules segueixen un programa genètic de diferenciació i –després de molts estudis– coneixem moltes instruccions bàsiques, no podríem anar un pas més enllà? No podríem trobar la manera de desfer el camí fet? No podríem, d’alguna manera, convèncer les cèl·lules diferenciades perquè facin el camí invers a la diferenciació, i es desdiferenciïn? Podem desprogramar-les per encetar una nova reprogramació cel·lular? Imaginem-ho. Si poguéssim fer-ho, tindríem una manera de generar cèl·lules mare pluripotents, que tenen molta més capacitat regenerativa, ad libitum.

Podem induir la diferenciació d'iPSCs cap a cèl·lules i òrgans que es podran emprar en trasplantaments i teràpia

Certament aquesta proposició sona molt arriscada, sí. Però qui no arrisca, no pisca. I aquí és on entra el “còctel de Yamanaka”. Un investigador japonès, Yamanaka, va descobrir que només cal que introduïm quatre gens concrets, només quatre instruccions genètiques, per “convèncer” qualsevol cèl·lula diferenciada (per exemple, de la pell) que desfaci el camí fet i que, almenys momentàniament, es cregui embrionària i pluripotent. Aquests quatre gens són gens mestres de l’embrió incipient, i només s’expressen en les cèl·lules embrionàries. Així, talment com si fos un còctel màgic, un veritable elixir de l’eterna joventut cel·lular, una cèl·lula vella i diferenciada, quan li donem aquest “còctel” de quatre gens, es creu jove i embrionària, desempolsega tot el munt d’informació que tenia sota forrellat, i perd les seves constriccions morfològiques i funcionals (com si es tragués peces de roba que l’encotillaven, fins a quedar-se nua i lliure), i comença a dividir-se, i dividir-se, i dividir-se... com ho fan les cèl·lules mare embrionàries pluripotents. I ara sí, si sabem com donar-li les instruccions adients i la forcem a llegir les instruccions genètiques correctes, la podem reprogramar perquè reprengui nous camins i es diferenciï cap a nous òrgans... cor, os, ronyó, retina... com les cèl·lules embrionàries ho fan.

Les cèl·lules així tractades i desdiferenciades són les cèl·lules mare pluripotents induïdes (human induced pluripotent stem cells, hiPSCs), una font de noves cèl·lules i nous òrgans per a trasplantament i teràpia. Sens dubte, les cèl·lules mare pluripotents induïdes són un tema apassionant de la recerca biomèdica. La setmana que ve parlarem de les seves possibilitats. La imaginació al poder.

I ara confesseu-ho... no us sembla absolutament espectacular? Yamanaka, descobridor del “còctel màgic” de quatre gens, i Gurdon, que va demostrar que en el procés de diferenciació les cèl·lules no perdien ADN, van compartir el Premi Nobel l’any 2012. Espectacular.